Na trama, Jerry, o rato, mora dentro das paredes de uma grande casa de campo da Nova Inglaterra, onde faz amizade com os antigos donos, um amoroso casal de idosos. Sua amizade única e cômica chega ao fim depois que o casal idoso morre e sua casa é colocada à venda. Quando uma jovem família se muda, Jerry está determinado a assustá-los para não assumirem sua casa. A família rapidamente adota um gato de rua chamado Tom para ajudar a livrá-los de seu problema de pragas. Em uma batalha épica pela casa, Tom & Jerry logo descobrem sua crescente adoração pela família e devem trabalhar juntos para protegê-los de uma ameaça externa. Através do trabalho em equipe, ambos aprendem o valor supremo da família e da amizade.